Attention ! Cette monographie, actualisée, reflète l'information que vous venez de lire dans les Actualités VIDAL du 24 janvier 2008.
Elle sera intégrée dans la banque médicaments VIDAL lors de la prochaine mise à jour.

VIDAL 2008
Médicaments

*ACLASTA®
acide zolédronique

Formes et présentations|Composition|Indications|Posologie et mode d'administration|Contre-indications|Mises en garde et précautions d'emploi|Interactions|Grossesse et allaitement|Conduite et utilisation de machines|Effets indésirables|Surdosage|Pharmacodynamie|Pharmacocinétique|Sécurité préclinique|Incompatibilités|Conditions de conservation|Modalités manipulation/élimination|Prescription/délivrance/prise en charge

 

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Solution pour perfusion IV à 5 mg (limpide et incolore) : Flacon de 100 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION (début page)

 

 

p flacon

Acide zolédronique (DCI) anhydre 

5 mg

(sous forme monohydratée : 5,330 mg/flacon)

Excipients : mannitol, citrate de sodium, eau ppi.
1 ml de solution contient 0,05 mg d'acide zolédronique anhydre, correspondant à 0,0533 mg d'acide zolédronique monohydraté.

DC

INDICATIONS (début page)

 

DC

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Pour le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique, la dose recommandée est une perfusion intraveineuse de 5 mg d'Aclasta, administrée une fois par an.
Pour la maladie de Paget, Aclasta doit uniquement être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de cette pathologie. La dose recommandée est une unique perfusion intraveineuse de 5 mg d'Aclasta. Répétition du traitement de la maladie de Paget : aucune donnée spécifique n'est disponible concernant un traitement répété. Il a été observé une période de rémission prolongée chez les patients répondeurs au traitement de la maladie de Paget après une unique administration d'Aclasta (cf Pharmacodynamie).
Aclasta 5 mg/100 ml, solution pour perfusion prête à l'emploi, est administré par l'intermédiaire d'un dispositif de perfusion, avec prise d'air et à vitesse de perfusion constante. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes. Pour plus d'informations sur la perfusion d'Aclasta : cf Modalités de manipulation.
Les patients doivent être correctement hydratés avant l'administration d'Aclasta. Cela est particulièrement important pour les patients âgés et les patients qui reçoivent un traitement diurétique.
Un apport adapté en calcium et vitamine D est recommandé simultanément à l'administration d'Aclasta. De plus, chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est fortement conseillé d'administrer une supplémentation adaptée en calcium correspondant à un apport en calcium-élément d'au moins 500 mg deux fois par jour, pendant au moins les 10 jours suivant l'administration d'Aclasta (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
L'incidence des effets indésirables survenant dans les trois premiers jours suivant l'administration d'Aclasta peut être diminuée en administrant du paracétamol ou de l'ibuprofène après l'administration d'Aclasta.

Patients insuffisants rénaux (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) :

L'utilisation d'Aclasta n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 40 ml/min en raison d'une expérience clinique limitée dans cette population.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est >= 40 ml/min.

Patients insuffisants hépatiques :

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (cf Pharmacocinétique).

Patients âgés (>= 65 ans) :

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire puisque la biodisponibilité, la distribution et l'élimination ont été similaires chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes.

Enfants et adolescents :

Aclasta ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Coût d'un flacon : 425,55 euro(s).


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CONTRE-INDICATIONS (début page)

 

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

La dose de 5 mg d'acide zolédronique doit être administrée pendant au moins 15 minutes.
Aclasta n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 40 ml/min) en raison d'une expérience clinique limitée dans cette population. La créatininémie devra être mesurée avant l'administration d'Aclasta.
Les patients doivent être correctement hydratés avant l'administration d'Aclasta. Cela est particulièrement important pour les patients âgés et pour les patients recevant un traitement diurétique. La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'Aclasta et de médicaments susceptibles d'affecter de manière significative la fonction rénale (par exemple, aminosides ou diurétiques susceptibles de provoquer une déshydratation) : cf Interactions.
Une hypocalcémie préexistante doit être traitée par des apports appropriés de calcium et de vitamine D avant l'instauration du traitement par Aclasta (cf Contre-Indications). Les autres troubles du métabolisme des minéraux doivent également être traités de manière efficace (par exemple hypoparathyroïdie, malabsorption intestinale du calcium). Une surveillance clinique de ces patients devra être envisagée par le prescripteur.
Un remodelage osseux élevé est l'une des caractéristiques de la maladie de Paget. En raison du délai d'action rapide de l'acide zolédronique sur le remodelage osseux, une hypocalcémie transitoire, parfois symptomatique, peut se produire et atteint généralement une valeur maximale dans les 10 premiers jours suivant l'administration d'Aclasta (cf Effets indésirables).
Un apport adapté en calcium et en vitamine D est recommandé simultanément à l'administration d'Aclasta. De plus, chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est fortement conseillé d'administrer des suppléments appropriés de calcium correspondant à un apport en calcium élément d'au moins 500 mg deux fois par jour pendant au moins 10 jours suivant l'administration d'Aclasta (cf Posologie/Mode d'administration).
Les patients doivent être informés sur les symptômes caractérisant l'hypocalcémie et faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée pendant la période à risque. Il est recommandé de mesurer la calcémie avant la perfusion d'Aclasta chez les patients atteints de la maladie osseuse de Paget.
Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rarement rapportées chez les patients traités par des bisphosphonates, y compris Aclasta.
Aclasta contient la même substance active qu' un médicament utilisé en oncologie, Zometa (acide zolédronique). Un patient traité par Zometa ne doit pas être traité par Aclasta.
Ostéonécrose de la mâchoire : Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée principalement chez des patients atteints d'un cancer et traités notamment par des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique. La plupart de ces patients recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. La majorité des cas rapportés ont été associés à des interventions dentaires telles qu'une extraction dentaire. Plusieurs présentaient des signes d'infection localisée, y compris une ostéomyélite. Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés devra être pris en considération avant l'instauration d'un traitement par bisphosphonates chez des patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple, cancer, chimiothérapie, corticoïdes ou mauvaise hygiène buccale). Au cours du traitement, ces patients devraient éviter dans la mesure du possible toute intervention dentaire invasive. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant des interventions dentaires, il n'y a pas de donnée disponible suggérant que l'arrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

DC

INTERACTIONS (début page)

Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec l'acide zolédronique. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé par voie systémique et n'interagit pas avec les enzymes du cytochrome P450 humain in vitro (cf Pharmacocinétique). L'acide zolédronique ne se lie pas fortement aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55 %) ; les interactions résultant du déplacement de médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables.
L'acide zolédronique est éliminé par excrétion rénale. La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'Aclasta et de médicaments susceptibles d'affecter de manière significative la fonction rénale (par exemple, aminosides ou diurétiques susceptibles de provoquer une déshydratation).

DC

GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page)

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal avec l'acide zolédronique ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, dont des malformations (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel sur l'être humain n'est pas connu. L'excrétion de l'acide zolédronique dans le lait maternel n'est pas connue. Aclasta est contre-indiqué pendant la grossesse et chez la femme qui allaite (cf Contre-Indications).

DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

DC

EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Le pourcentage global de patients qui ont présenté des symptômes survenant après l'administration était de respectivement 44,7 %, 16,7 % et 10,2 % après la première, deuxième et troisième perfusion respectivement. L'incidence individuelle de ces symptômes après la première administration était : fièvre (17,1 %), myalgie (7,8 %), syndrome pseudo-grippal (6,7 %), arthralgie (4,8 %) et céphalée (5,1 %). L'incidence de ces symptômes a diminué nettement avec les doses successives d'Aclasta. La majorité de ces symptômes est survenue dans les trois premiers jours suivant l'administration d'Aclasta, a été d'intensité légère à modérée et a disparu dans les trois jours suivant leur survenue.
L'incidence des symptômes survenant dans les trois premiers jours suivant l'administration d'Aclasta peut être diminuée en administrant du paracétamol ou de l'ibuprofène peu après l'administration d'Aclasta (cf Posologie/Mode d'administration).
L'incidence globale des fibrillations auriculaires était de 2,5 % (96 des 3862) et de 1,9 % (75 des 3852) chez les patients recevant respectivement Aclasta et le placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classé comme évènements indésirables graves était de 1,3 % (51 sur 3862) chez les patientes traitées par Aclasta comparé à 0,6 % (22 sur 3852) chez les patientes recevant le placebo. Le mécanisme de l'augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires n'est pas connu.
Les effets indésirables très fréquents (>= 1/10) et fréquents (>= 1/100, < 1/10), peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) et rares (>= 1/10 000, < 1/1000) sont présentes dans le tableau 1. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 :

Affections cardiaques

Fréquent : fibrillation auriculaire

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalée, vertiges

Peu fréquent : léthargie, paresthésies, somnolence, tremblements, syncope, dysgueusie

Affections oculaires

Peu fréquent : conjonctivite, douleur oculaire, uvéite

Rare : épisclérite, iritis

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : Vertiges

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée

Peu fréquent : dyspepsie, douleur abdominale, sécheresse buccale, oesophagite

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent :augmentation de la créatinémie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption cutanée

Affections musculosquelettiques et systémiques

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleurs osseuses, douleurs rachidiennes, douleurs au niveau des extrémités

Peu fréquent : gonflement articulaire, douleurs de l'épaule, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, raideur articulaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hypocalcémie*

Peu fréquent : Anorexie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Fièvre

Fréquent : Syndrome pseudo-grippal, frissons, fatigue, asthénie, douleurs, malaise, rigidité*

Peu fréquent : oedème périphérique, soif

Affections psychiatriques

Peu fréquent : insomnie

* Fréquent en cas de maladie de Paget uniquement. Pour l'hypocalcémie voir ci-dessous.

Effets de classe :

Anomalie de la fonction rénale :

L'acide zolédronique a été associé à une anomalie de la fonction rénale se manifestant sous forme d'une détérioration de la fonction rénale (c'est-à-dire, augmentation de la créatininémie) et dans de rares cas insuffisance rénale aiguë. Une insuffisance rénale a été observée après l'administration d'acide zolédronique, en particulier chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou des facteurs de risque supplémentaires (par exemple, chimiothérapie anticancéreuse, médicaments néphrotoxiques concomitants, déshydratation sévère, etc.). La majorité de ces patients ont reçu une dose de 4 mg toutes les 3 à 4 semaines, mais une anomalie de la fonction rénale a également été observée chez les patients ayant reçu une seule administration.

Au cours d'une vaste étude clinique, les modifications de la clairance de la créatinine (mesurée chaque année avant l'injection) et l'incidence de l'insuffisance rénale étaient comparables dans les deux groupes de traitement (Aclasta et placebo) sur une période de 3 ans. Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée sur 10 jours chez 1,8 % des patientes traitées par Aclasta versus 0,8 % des patientes traitées par le placebo.

Hypocalcémie :

Lors d'une vaste étude clinique, environ 0,2 % des patientes ont présenté une diminution notable de la calcémie (moins de 1,87 mmol/l), suite à l'administration d'Aclasta. Aucun cas d'hypocalcémie symptomatique n'a été observé.

Au cours d'études menées chez des patients atteints de la maladie de Paget, une hypocalcémie symptomatique a été observée chez environ 1 % des patients. Chez tous les patients, l'hypocalcémie a été résolutive.

D'après l'évaluation des paramètres biologiques issue d'une vaste étude clinique, il a été observé des valeurs, transitoires et asymptomatiques, de calcémie inférieures aux valeurs normales de référence chez 2,3 % des patients traités avec Aclasta comparé à 21 % des patients traités avec Aclasta dans les études de la maladie de Paget. La fréquence d'hypocalcémie était beaucoup moins élevée avec les perfusions suivantes.

Tant dans l'étude menée sur l'ostéoporose post-ménopausique que dans les études de la maladie de Paget, tous les patients ont reçu une supplémentation en vitamine D et en calcium (cf Posologie/Mode d'administration).

Réactions locales :

Au cours d'une vaste étude, des réactions locales au site de perfusion, telles qu'une rougeur, un gonflement et/ou une douleur (0,7 %), ont été observées après l'administration d'acide zolédronique.

Ostéonécrose de la mâchoire :

Des cas d'ostéonécrose (principalement de la mâchoire) ont été peu fréquemment rapportés rapportés, principalement chez des patients atteints d'un cancer et traités par bisphosphonates, dont l'acide zolédronique. Beaucoup d'entre eux présentaient des signes d'infection locale y compris une ostéomyélite. La majorité des cas concerne des patients atteints d'un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d'autres chirurgies dentaires. L'ostéonécrose de la mâchoire présente de multiples facteurs de risque bien documentés incluant le diagnostic d'un cancer, les traitements associés (par exemple, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie) et des affections associées (par exemple, anémie, troubles de la coagulation, infection, maladie buccale préexistante). Bien que la causalité ne puisse être établie, il est prudent d'éviter une chirurgie dentaire dont la guérison pourrait être retardée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Au cours d'une vaste étude clinique réalisée chez 7736 patientes, une ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez une patiente traitée par Aclasta et chez une patiente traitée par le placebo. Dans les deux cas, l'évolution a été favorable.

 

DC

SURDOSAGE (début page)

On ne dispose d'aucune expérience d'intoxication aiguë avec Aclasta. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent être surveillés attentivement. En cas de surdosage entraînant une hypocalcémie cliniquement significative, la réversibilité peut être obtenue par l'administration d'un supplément de calcium oral et/ou une perfusion intraveineuse de gluconate de calcium.

PP

PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : bisphosphonate (code ATC : M05BA08).

Mécanisme d'action :

L'acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates azotés ; il agit principalement sur l'os. C'est un inhibiteur de la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes.

L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'os minéralisé. L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse diffuse rapidement dans l'os et, comme les autres bisphosphonates, il se localise essentiellement aux sites de la résorption osseuse. La principale cible moléculaire de l'acide zolédronique dans l'ostéoclaste est l'enzyme farnésyl-pyrophosphate synthétase, mais cela n'exclut pas d'autres mécanismes. La durée d'action relativement longue de l'acide zolédronique s'explique par son affinité élevée de liaison pour le site actif de la farnésyl pyrophosphate (FPP) synthétase et sa forte affinité de liaison pour l'os minéral.

Effets pharmacodynamiques :

Le traitement par Aclasta réduit rapidement la vitesse de renouvellement osseux, à partir de taux post-ménopausiques élevés. Les valeurs minimales s'observent après 7 jours pour les marqueurs de résorption, et après 12 semaines pour les marqueurs de formation. Ensuite, les marqueurs osseux se stabilisent dans la gamme des valeurs pré-ménopausiques. Aucune réduction progressive des marqueurs de remodelage osseux n'a été observée en cas d'administration annuelle répétée.

Dans les études à long terme conduites chez des animaux carencés en estrogènes, l'acide zolédronique a inhibé la résorption osseuse et a augmenté la masse osseuse aux doses équivalentes de 0,03 à 8 fois les doses utilisées chez l'homme. Une augmentation dose dépendante de la solidité et d'autres propriétés mécaniques de l'os a été démontrée. Aux doses équivalentes de 0,8 à 8 fois les doses utilisées chez l'homme, les propriétés mécaniques de l'os ont été améliorées chez des animaux ovariectomisés par comparaison aux animaux contrôles non ovariectomisés. Les analyses histomorphométriques ont montré une réponse caractéristique de l'os à un agent antirésorptif, avec une réduction dose dépendante de l'activité ostéoclastique et de la fréquence d'activation de nouveaux sites de remodelage dans l'os trabéculaire et haversien. Un remodelage osseux continu a été observé dans les échantillons osseux prélevés chez tous les animaux traités par des doses cliniquement pertinentes d'acide zolédronique. Les animaux traités n'ont présenté aucun signe de défaut de minéralisation, aucune accumulation aberrante de tissu ostéoïde et pas d'os tissé.

Efficacité clinique dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique :

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Aclasta ont été démontrées dans une étude multinationale randomisée, réalisée en double aveugle, contrôlée versus placebo et incluant 7736 femmes âgées de 65 à 89 ans ayant : soit une densité minérale osseuse (DMO) équivalente à un T-score du col du fémur inférieur ou égal à -1,5 et au moins deux fractures vertébrales légères ou une modérée prévalentes ; soit un T-score du col du fémur inférieur ou égal à -2,5, avec ou sans fracture vertébrale prévalente. 85 % des patients n'avaient jamais reçu de bisphosphonates tandis que 15 % avaient reçu un traitement antérieur par bisphosphonate. Aclasta a été administré une fois par an, pendant 3 années consécutives, soit une injection de 5 mg dans 100 ml de solution perfusée pendant une durée minimale de 15 minutes, soit au total trois injections. Les deux critères primaires d'efficacité étaient l'incidence des fractures vertébrales morphométriques à 3 ans et l'incidence des fractures de hanche sur une durée médiane de 3 ans. L'évaluation a porté sur 7736 femmes pour l'incidence des fractures de hanche et de toutes les fractures cliniques. Parmi elles, 5661 femmes ont fait l'objet d'une évaluation annuelle pour l'incidence de fractures vertébrales. Les femmes qui ont fait l'objet d'une évaluation pour l'incidence des fractures vertébrales n'ont reçu aucun traitement anti-ostéoporotique concomitant, alors que ces traitements était autorisés chez les femmes ayant participé aux évaluations des fractures de hanche et de toutes les fractures cliniques. Les traitements anti-ostéoporotiques concomitants incluaient : calcitonines, raloxifène, tamoxifène, traitement hormonal de substitution, tibolone ; mais excluaient les autres bisphosphonates. Toutes les femmes ont reçu 1000 à 1500 mg de calcium élément et 400 à 1200 UI de vitamine D par jour.

Effets sur les fractures vertébrales morphométriques :

Aclasta a réduit significativement l'incidence d'une nouvelle fracture vertébrale ou plus, sur une période de 3 ans, et ceci dès la première année (voir tableau 2).

Tableau 2 : efficacité sur les fractures vertébrales à 12, 24 et 36 mois

Résultat

Aclasta (%)

Placebo (%)

Réduction absolue de l'incidence des fractures en % (IC)

Réduction relative de l'incidence des fractures en % (IC)

Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-1 an)

1,5

3,7

2,2 (1,4-3,1)

60 (43-72)*

Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-2 ans)

2,2

7,7

5,5 (4,4-6,6)

71 (62-78)*

Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-3 ans)

3,3

10,9

7,6 (6,3-9,0)

70 (62-76)*

* p < 0,0001

Aclasta a réduit significativement le risque d'avoir au moins une nouvelle fracture vertébrale modérée ou sévère à 1 an (60 %), à 2 ans (71 %) et à 3 ans (70 %) [p < 0,0001 pour toutes les valeurs].

Sur une période de 3 ans, la réduction des fractures vertébrales a été constante et significativement plus importante qu'avec le placebo, indépendamment de l'âge, de la région géographique, de la race, de l'indice de masse corporelle initiale, du nombre de fractures vertébrales prévalentes, de la DMO du col fémoral mesuré par T-score ou de l'utilisation préalable de bisphosphonates. En particulier chez les patientes âgées de 75 ans et plus, la réduction du risque de fractures vertébrales dans le groupe Aclasta a été de 60 % par rapport au groupe placebo (p < 0,0001).

Effets sur les fractures de hanche :

Aclasta a réduit de 41 % le risque de fractures de hanche, sur une période de 3 ans (IC à 95 %, 17 % à 58 %). Le taux d'incidence des fractures de hanche était de 1,44 % chez les patients traités par Aclasta par rapport à 2,49 % chez les patientes traitées par placebo. La figure 1 présente l'effet au cours du temps.

Figure 1 : incidence cumulée des fractures de hanche sur 3 ans :

Schéma

Chez 6084 femmes n'ayant pris aucun traitement anti-ostéoporotique concomitant, Aclasta a réduit de 41 % (IC à 95 %, 13 % à 59 %) le risque de fractures de hanche au cours de cette période. Chez 1652 femmes qui recevaient un traitement anti-ostéoporotique autorisé, une réduction comparable de 42 % (IC à 95 %, 27 % à 73 %) du risque de fractures de hanche a été observée.

Sur une période de 3 ans, la réduction des fractures de hanche était plus importante que dans le groupe placebo, indépendamment de l'âge, de la région géographique, de la race, de l'indice de masse corporel initial, du nombre de fractures vertébrales prévalentes ou du T-score au col fémoral.

Effets sur toutes les fractures cliniques :

Aclasta s'est montré supérieur au placebo pour réduire l'incidence des fractures cliniques vertébrales et non vertébrales. Toutes les fractures cliniques ont été vérifiées par radiographie. Le tableau 3 présente une synthèse des résultats.

Tableau 3 : comparaisons des traitements concernant l'incidence des fractures cliniques sur une période de 3 ans

Résultat

Aclasta (N = 3875) incidence (%)

Placebo (N = 3861) incidence (%)

Réduction absolue sur l'incidence des fractures (%)

Réduction relative sur l'incidence des fractures (%)

Toute fracture clinique(1)

8,4

12,8

4,4

33**

Fracture vertébrale clinique(2)

0,5

2,6

2,1

77**

Fracture non vertébrale(1)

8,0

10,7

2,7

25*

* p-value < 0,001

** p-value < 0,0001

(1) à l'exclusion des fractures des doigts, des orteils et des os de la face

(2) y compris fractures cliniques dorsales et fractures cliniques vertébrales lombaires

Effet sur la densité minérale osseuse (DMO) :

Par rapport au placebo, Aclasta a augmenté significativement la DMO au rachis lombaire, à la hanche et au radius distal, à chaque mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Sur une période de 3 ans l'augmentation de la DMO du groupe Aclasta par rapport au groupe placebo a été de 6,7 % au rachis lombaire, de 6,0 % au fémur total, de 5,1 % au col fémoral et de 3,2 % au radius distal.

Histologie osseuse :

Un an après l'administration de la troisième dose annuelle, des biopsies osseuses ont été effectuées au niveau de la crête iliaque chez 152 patientes atteintes d'ostéoporose post ménopausique traitées par Aclasta (n = 82) ou par placebo (n = 70). L'analyse histomorphométrique a révélé une réduction de 63 % du remodelage osseux. Chez les patientes traitées par Aclasta, il n'a pas été observé d'ostéomalacie, de fibrose médullaire ou de formation d'os tissé. Le marquage à la tétracycline a été détecté sur les 82 biopsies, à l'exception d'une, chez les patientes traitées par Aclasta. L'analyse par microtomodensitométrie (µCT) a révélé une augmentation du volume osseux trabéculaire et une préservation de l'architecture de l'os trabéculaire chez les patientes traitées par Aclasta par rapport aux patientes recevant le placebo.

Marqueurs de renouvellement osseux :

Les phosphatases alcalines spécifiques osseuses (PASO), les taux sériques du propeptide N-terminal du collagène de type I (P1NP) et les taux sériques de bêta-C-télopeptides (ß-CTx) ont été évalués à intervalles réguliers au cours de l'étude dans des sous-groupes incluant 517 à 1246 patientes. A 12 mois, le traitement par une dose annuelle de 5 mg d'Aclasta a réduit significativement les PASO de 30 % par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois cette réduction s'est maintenue à 28 % en dessous des valeurs initiales. A 12 mois, le P1NP a été réduit significativement de 61 % par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois cette réduction s'est maintenue à 52 % en dessous des valeurs initiales. A 12 mois, les taux de ß-CTx ont été réduits significativement de 61 % par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois cette réduction s'est maintenue à 55 % en dessous des valeurs initiales. Pendant toute cette période, les marqueurs de remodelage osseux se situaient dans la gamme des valeurs pré-ménopausiques à la fin de chaque année. Une administration répétée n'a pas entraîné une réduction supplémentaire des marqueurs du remodelage osseux.

Effet sur la taille :

Au cours de l'étude sur 3 ans dans l'ostéoporose post-ménopausique, la taille a été mesurée annuellement en utilisant un stadiomètre. Le groupe Aclasta a montré une perte de taille moindre de 2,5 mm environ par rapport au placebo (IC à 95 % : 1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].

Jours d'incapacité :

Aclasta a réduit significativement le nombre moyen de jours d'activité limitée et de jours d'alitement du fait de douleurs rachidiennes de 17,9 jours par rapport à 11,3 jours dans le groupe placebo. Aclasta a également réduit significativement le nombre moyen de jours d'activité limitée et de jours d'alitement du fait de fractures de 2,9 jours par rapport à 0,5 jours dans le groupe placebo (p < 0,01 pour toutes les valeurs).

Efficacité clinique dans le traitement de la maladie de Paget :

Aclasta a été étudié chez des hommes et femmes âgés de plus de 30 ans atteints de la maladie de Paget principalement légère à modérée (taux médians de phosphatases alcalines sériques 2,6 à 3,0 fois la limite supérieure de la normale en fonction de l'âge à l'inclusion dans l'étude) et confirmée par radiographies.

L'efficacité d'une perfusion de 5 mg d'acide zolédronique versus 30 mg de risédronate par jour pendant 2 mois a été démontrée dans deux essais comparatifs de 6 mois. La réponse thérapeutique a été définie comme la normalisation des phosphatases alcalines sériques (PAS) ou la réduction à 6 mois d'au moins 75 % de l'excès de PAS totales par rapport au taux initial. L'excès de PAS était défini comme la différence entre le taux mesuré et la valeur médiane de l'intervalle des valeurs normales.

Dans les deux essais, Aclasta a démontré une réponse thérapeutique supérieure et plus rapide que le risédronate comme l'ont montré les marqueurs biochimiques de la formation osseuse (PAS, propeptide N-terminal sérique du collagène de type I [P1NP]) et de la résorption osseuse (CTX 1 sérique [crosslinks C-télopeptides du collagène de type I) et alpha-CTX urinaire).

Avec les données combinées des deux études, à 2 mois, Aclasta a montré une réponse thérapeutique supérieure de 90 % (158/176) et une normalisation du taux de PAS de 63 % (111/176) comparé respectivement au risédronate 47 % (81/171) et 26 % (45/171) [p < 0,001 pour toutes les valeurs]. A 6 mois, Aclasta a montré des taux de réponse et de normalisation de 96 % (169/176) et 89 % (156/176) comparé à 74 % (127/171) et 58 % (99/171) pour le risédronate (p < 0,001 pour toutes les valeurs).

Avec les résultats regroupés, une diminution équivalente des scores de la sévérité de la douleur et du retentissement fonctionnel a été observée sur 6 mois par rapport à la situation initiale pour Aclasta et le risédronate.

La réponse thérapeutique par sous-groupe est présentée dans le tableau 4.

Tableau 4 : proportion de patients ayant obtenu une réponse thérapeutique à 6 mois en fonction des sous-groupes.

Sous-groupe

Aclasta
n/N (proportion)

Risédronate
n/N (proportion)

Valeur de p pour la différence entre traitements

PAS initiales :

< 3 x LSN

87/90 (0,97)

74/99 (0,75)

< 0,0001

>= 3 x LSN

82/86 (0,95)

53/72 (0,74)

< 0,0001

Dernier traitement de la maladie de Paget :

Bisphosphonates oraux(1)

53/55 (0,96)

30/60 (0,55)

< 0,0001

Bisphosphonates IV

22/25 (0,88)

21/26 (0,81)

0,4590

Clodronate

6/6 (1,00)

2/2 (1,00)

NA

Autres

8/8 (1,00)

6/7 (0,86)

0,2733

Pas de traitement antérieur

80/82 (0,98)

65/76 (0,86)

0,0075

* y compris les traitements antérieurs par le risédronate

PAS = phosphatases alcalines sériques ; LSN = limite supérieure de la normale. Une réponse thérapeutique est définie comme la normalisation des PAS ou une réduction >= 75 % de l'excès de PAS par rapport au taux initial. N = nombre de patients ayant une mesure initiale des PAS et au moins une mesure des PAS ultérieure à la mesure initiale. n = nombre de patients avec une réponse thérapeutique lors de chaque visite.

Les patients classés comme répondeurs à la fin de l'étude principale de 6 mois ont été éligibles pour entrer dans la période prolongée de suivi. Sur 143 patients traités par Aclasta, 141 patients ont eu une réponse thérapeutique maintenue après une durée médiane de 18 mois de suivi à partir de la perfusion et sur 107 patients traités par le risédronate, 71 patients ont eu une réponse thérapeutique maintenue.

Le taux cumulé de maintien de la réponse thérapeutique au cours de la période de suivi est illustré sur la figure 2.

Figure 2  : Taux cumulé de maintien de la réponse thérapeutique au cours du temps

Schéma

L'histologie osseuse a été évaluée 6 mois après le traitement par 5 mg d'acide zolédronique chez 7 patients atteints de la maladie de Paget. Les résultats de la biopsie osseuse ont mis en évidence un os de qualité normale, sans signe d'altération du remodelage osseux et sans signe de défaut de minéralisation. Ces résultats étaient cohérents avec la normalisation du remodelage osseux mise en évidence par les marqueurs biochimiques osseux.

 

PP

PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes avec 2, 4, 8 et 16 mg d'acide zolédronique chez 64 patients ont généré les données pharmacocinétiques suivantes, qui se sont révélées indépendantes de la dose.
Après l'instauration de la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de la substance active ont augmenté rapidement, atteignant leur pic à la fin de la période de perfusion, suivi d'une diminution rapide inférieure à 10 % du pic après 4 heures et inférieure à 1 % du pic après 24 heures, suivi d'une période prolongée de concentrations très faibles ne dépassant pas 0,1 % des concentrations maximales.
L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé selon un processus triphasique : disparition biphasique rapide de la circulation systémique, avec des demi-vies t½alpha de 0,24 heure et t½ß de 1,87 heure, suivie d'une phase d'élimination prolongée avec une demi-vie d'élimination terminale t½gamma de 146 heures. Aucune accumulation de la substance active n'a été observée dans le plasma après l'administration de doses multiples tous les 28 jours. Les phases de distribution précoce (alpha et ß, avec les demi-vies t½ précisées ci-dessus) reflètent vraisemblablement une absorption rapide dans l'os et une excrétion par voie rénale.
L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Au cours des 24 premières heures, 39 % ± 16 de la dose administrée sont récupérés dans les urines, le reste de la dose se liant principalement au tissu osseux. Il est ensuite libéré très lentement du tissu osseux dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 l/h ± 2,5, elle est indépendante de la dose et n'est pas influencée par le sexe, l'âge, l'ethnie ou le poids corporel. La variation inter et intra-sujets de la clairance plasmatique de l'acide zolédronique a été respectivement de 36 % et de 34 %. L'augmentation de la durée de la perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une diminution de 30 % de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais elle n'a pas eu d'effet sur l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps.
Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec l'acide zolédronique. L'acide zolédronique n'étant pas métabolisé chez l'homme et la substance ayant peu ou pas d'activité inhibitrice des enzymes du cytochrome P450 par action directe et/ou par un mécanisme irréversible dépendant du métabolisme, il ne devrait pas réduire la clairance métabolique des substances métabolisées par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450. L'acide zolédronique n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55 %) et la liaison est indépendante de la concentration. Les interactions résultant du déplacement des médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables.

Populations particulières (cf Posologie/Mode d'administration) :

La clairance rénale de l'acide zolédronique a été corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 % ± 33 de la clairance de la créatinine, avec une valeur moyenne de 84 ml/min ± 29 (extrêmes : 22 ml/min et 143 ml/min) chez les 64 patients étudiés. Les légères augmentations de l'ASC(0-24 h) observées, qui ont été d'environ 30 à 40 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée par rapport aux patients avec une fonction rénale normale, et l'absence d'accumulation du médicament en cas d'administration de doses multiples, quelle que soit la fonction rénale, suggèrent qu'aucun ajustement de la dose d'acide zolédronique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr = 50 à 80 ml/min) ou modérée en dessous d'une clairance de la créatinine de 40 ml/min. Les données disponibles dans l'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) étant limitées, aucune recommandation posologique ne peut être faite dans cette population.

 

PP

SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Toxicité aiguë :

La dose intraveineuse unique non létale la plus forte a été de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chez le rat. Dans les études de perfusion unique chez le chien, la dose de 1,0 mg/kg (6 fois l'exposition thérapeutique humaine recommandée sur la base de l'ASC) administrée en 15 minutes a été bien tolérée sans effets rénaux.

Toxicité subchronique et chronique :

Dans les études de perfusion intraveineuse, la tolérance rénale de l'acide zolédronique a été établie chez des rats ayant reçu 6 perfusions de 15 minutes de 0,6 mg/kg administrées à 3 jours d'intervalle (pour une dose cumulée correspondant à des niveaux d'ASC d'environ 6 fois l'exposition thérapeutique humaine), tandis que 5 perfusions intraveineuses de 15 minutes de 0,25 mg/kg administrées à intervalles de 2 à 3 semaines (pour une dose cumulée équivalant à 7 fois l'exposition thérapeutique humaine) ont été bien tolérées chez le chien. Dans les études de bolus intraveineux, la tolérance des doses a diminué avec la prolongation de la durée de l'étude : les doses de 0,2 et de 0,02 mg/kg par jour ont été bien tolérées pendant 4 semaines respectivement chez le rat et chez le chien, mais des doses de 0,01 mg/kg et 0,005 mg/kg seulement ont bien été tolérées respectivement chez le rat et chez le chien en cas d'administration pendant 52 semaines.

L'administration répétée à plus long terme pour des expositions cumulées dépassant sensiblement l'exposition maximale prévue chez l'homme a entraîné des effets toxicologiques au niveau d'autres organes, notamment des voies digestives et du foie, et au niveau du site d'administration. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue. L'observation la plus fréquente dans les études de doses répétées a consisté en une augmentation du tissu spongieux primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en phase de croissance à presque toutes les doses, observation reflétant l'activité pharmacologique anti-résorptive du produit.

Toxicité sur la reproduction :

Des études de tératologie ont été réalisées dans deux espèces, à chaque fois par administration sous-cutanée. Une tératogénicité a été observée chez le rat aux doses >= 0,2 mg/kg et s'est manifestée par des malformations externes, viscérales et squelettiques. Une dystocie a été observée à la dose la plus faible étudiée chez le rat (0,01 mg/kg de poids corporel). Aucun effet tératogène ou embryofoetal n'a été observé chez le lapin, même si une toxicité maternelle prononcée a été observée à la dose de 0,1 mg/kg en raison de la diminution des taux de calcémie.

Mutagénicité et potentiel carcinogène :

L'acide zolédronique ne s'est pas avéré mutagène dans les tests de mutagénicité et les études de carcinogenèse n'ont mis en évidence aucun élément en faveur d'un potentiel carcinogène.

 

DP

INCOMPATIBILITÉS (début page)

Aclasta ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium. Aclasta ne doit pas être mélangé ou administré par voie intraveineuse avec d'autres médicaments.

DP

CONDITIONS DE CONSERVATION (début page)

Avant ouverture, le flacon ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Après ouverture du flacon :

24 heures entre 2 °C à 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C à 8 °C.

 

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Réservé à l'usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée. Seule une solution limpide, exempte de particules et de coloration doit être utilisée.
Si la solution a été réfrigérée, il faut attendre qu'elle revienne à température ambiante avant de l'administrer. Des conditions d'asepsie doivent être respectées lors de la préparation de la perfusion.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement.

AMM

EU/1/05/308/001 ; CIP 365 871.1 (rév 03.10.2007).

 

 

 

Prix :

425.55 euros.

Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Non remb Séc soc à la date du 30.11.07 dans l'indication « Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez les patientes à risque élevé de fractures » (demande d'admission à l'étude).


Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Royaume-Uni.


Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00
E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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