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VIDAL 2008
Médicaments

*ELIGARD® 45 mg
leuproréline

Formes et présentations|Composition|Indications|Posologie et mode d'administration|Contre-indications|Mises en garde et précautions d'emploi|Interactions|Grossesse et allaitement|Conduite et utilisation de machines|Effets indésirables|Surdosage|Pharmacodynamie|Pharmacocinétique|Sécurité préclinique|Incompatibilités|Conditions de conservation|Modalités manipulation/élimination|Prescription/délivrance/prise en charge

 

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Poudre (blanche à blanc cassé) et solvant (limpide, incolore à jaune pâle) pour solution injectable :  2 seringues préremplies stériles (seringue B contenant la poudre et seringue A contenant le solvant) + systèmes permettant le mélange + aiguille stérile, sous plateaux thermoformés, boîte unitaire.

COMPOSITION (début page)

 

Poudre :

p seringue

Leuproréline (DCI) acétate  

45 mg

(soit en leuproréline : 41,7 mg/ser)

Solvant : poly (D, L-lactide coglycolide [15:85]), N-méthylpyrrolidone.

DC

INDICATIONS (début page)

Traitement du cancer de la prostate hormonodépendant à un stade avancé.

DC

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page)

Eligard 45 mg doit être administré sous la responsabilité d'un professionnel de santé ayant les compétences nécessaires pour surveiller la réponse au traitement.
Posologie :

Homme adulte :

Eligard 45 mg est administré tous les 6 mois, en injection sous-cutanée unique. La solution injectée forme un dépôt médicamenteux solide et assure une libération continue d'acétate de leuproréline pendant 6 mois.

En règle générale, le traitement du cancer avancé de la prostate par Eligard 45 mg doit être poursuivi à long terme et ne doit pas être interrompu en cas de rémission ou d'amélioration.

La réponse au traitement par Eligard 45 mg doit être surveillée en procédant à des examens cliniques et à l'analyse des taux sériques de l'antigène spécifique de la prostate (PSA). Des études cliniques ont montré que la testostéronémie augmentait au cours des 3 premiers jours de traitement chez la plupart des patients non orchidectomisés et diminuait ensuite en 3 à 4 semaines pour atteindre des valeurs inférieures aux taux de castration médicale. Une fois atteints, ces taux se maintiennent aussi longtemps que le traitement est poursuivi (remontées transitoires de testostérone < 1 %). Dans le cas où la réponse d'un patient paraît être suboptimale, il faut s'assurer que la testostéronémie a atteint des taux de castration ou qu'elle se maintient à ces taux.

Enfant :

Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant âgé de moins de 18 ans (cf Contre-indications).

Ajustement posologique chez certaines populations particulières de patients :

Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.


Mode d'administration :
Le contenu des deux seringues stériles préremplies doit être mélangé juste avant l'administration d'Eligard 45 mg par injection sous-cutanée.
Pour la procédure de mélange, cf Modalités de manipulation/Élimination.
Au vu des données chez l'animal, une injection intra-artérielle ou intraveineuse doit absolument être évitée.
Comme pour les autres médicaments administrés par injection sous-cutanée, il est recommandé de changer régulièrement de site d'injection.

DC

CONTRE-INDICATIONS (début page)

 

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)


Mises en garde :
L'acétate de leuproréline, comme les autres agonistes de la GnRH, entraîne une élévation transitoire des concentrations sériques de testostérone, de dihydrotestostérone et des phosphatases acides pendant la première semaine de traitement. Les patients peuvent ressentir une aggravation des symptômes ou voir apparaître de nouveaux symptômes tels que douleurs osseuses, neuropathie, hématurie, obstruction urétérale ou vésicale (cf Effets indésirables). Ces symptômes cèdent habituellement à la poursuite du traitement.
L'administration associée d'un anti-androgène approprié doit être envisagée trois jours avant le traitement par leuproréline et poursuivie pendant les deux à trois premières semaines de traitement. Il a été observé que ces modalités permettent de prévenir les conséquences d'une augmentation initiale de testostérone sérique.
Après castration chirurgicale, Eligard 45 mg n'entraîne pas de diminution supplémentaire de la testostéronémie chez les sujets masculins.
Des cas d'obstruction urétérale et de compression médullaire susceptibles d'entraîner une paralysie avec ou sans complications fatales ont été rapportés avec les agonistes de la GnRH. L'apparition d'une compression médullaire ou d'une insuffisance rénale impose l'instauration d'un traitement standard de ces complications.
Les patients ayant des métastases vertébrales et/ou cérébrales ainsi que les patients ayant une obstruction des voies urinaires devront être étroitement surveillés pendant les premières semaines de traitement.
Un certain nombre de patients auront une tumeur qui ne sera pas sensible à un traitement hormonal. L'absence d'amélioration clinique malgré une baisse adéquate du taux de testostérone en est un indicateur. Dans ce cas, il est inutile de poursuivre le traitement par Eligard 45 mg.
Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH (cf Effets indésirables).
Le traitement anti-androgène augmente de façon significative le risque de fractures secondaires à une ostéoporose. Il n'existe qu'un nombre limité de données à ce sujet. Des fractures secondaires à une ostéoporose ont été observées chez 5 % des patients après 22 mois de traitement pharmacologique androgénosuppresseur et chez 4 % des patients après 5 à 10 ans de traitement. Le risque de fractures d'origine ostéoporotique est généralement plus élevé que le risque de fractures pathologiques. En dehors d'un déficit prolongé en testostérone, un âge avancé, le tabagisme et la consommation de boissons alcoolisées, l'obésité et l'insuffisance d'exercice physique peuvent aussi favoriser le développement d'une ostéoporose.
Des adénomes hypophysaires ont été détectés chez le rat dans des études précliniques de toxicité chronique après administration de doses élevées d'acétate de leuproréline. Ceci n'a pas été observé dans les études cliniques à long terme évaluant l'acétate de leuproréline.
Précautions d'emploi :
Des variations de la tolérance au glucose ont été rapportées chez certains patients bénéficiant d'un traitement par un agoniste de la GnRH. Un suivi plus fréquent est recommandé chez les patients diabétiques traités par Eligard 45 mg.

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INTERACTIONS (début page)

Aucune étude pharmacocinétique d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Eligard 45 mg. Il n'existe aucune description d'éventuelles interactions de l'acétate de leuproréline avec d'autres médicaments.

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GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page)

Sans objet, Eligard 45 mg étant contre-indiqué chez la femme.

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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)

Les effets d'Eligard 45 mg sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
La fatigue, les vertiges et les troubles de la vision étant des effets indésirables possibles du traitement ou la conséquence de la maladie sous-jacente, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.

DC

EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

Les effets indésirables observés avec Eligard 45 mg sont principalement dus à l'action pharmacologique spécifique de l'acétate de leuproréline, à savoir élévations et diminutions des taux de certaines hormones circulantes. Les réactions indésirables le plus fréquemment rapportées sont des bouffées de chaleur, un malaise, une fatigue ainsi qu'une irritation locale transitoire au niveau du point d'injection. Des bouffées de chaleur légères à modérées apparaissent chez 58 % des patients.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques réalisés chez des patients atteints d'un carcinome de la prostate à un stade avancé traités par Eligard 45 mg. Les effets indésirables sont classés par fréquence : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables dans les études cliniques avec Eligard 45 mg :

Infections et infestations :

·        Fréquent : rhinopharyngite.

·        Peu fréquent : infection des voies urinaires, infection cutanée locale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

·        Peu fréquent : diabète sévère.

Affections psychiatriques :

·        Peu fréquent : cauchemars, dépression, diminution de la libido.

Affections du système nerveux :

·        Peu fréquent : vertige, céphalée, hypoesthésie, insomnie, troubles du goût et de l'odorat.

·        Rare : mouvements anormaux et involontaires.

Affections vasculaires :

·        Très fréquent : bouffées de chaleur.

·        Peu fréquent : hypertension, hypotension.

·        Rare : syncope et collapsus.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

·        Peu fréquent : rhinorrhée, dyspnée.

Affections gastro-intestinales :

·        Fréquent : nausées, diarrhée.

·        Peu fréquent : constipation, bouche sèche, dyspepsie, vomissements.

·        Rare : flatulence, éructation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

·        Très fréquent : ecchymoses, érythème.

·        Fréquent : prurit, sudation nocturne.

·        Peu fréquent : sueur froide, hypersudation.

·        Rare : alopécie, éruption cutanée.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

·        Fréquent : arthralgie, douleur des membres, myalgie.

·        Peu fréquent : dorsalgie, crampe musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires :

·        Fréquent : diminution de la fréquence de miction, miction difficile, dysurie, nycturie, oligurie.

·        Peu fréquent : spasmes de la vessie, hématurie, aggravation de la fréquence urinaire, rétention urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein :

·        Fréquent : sensibilité mammaire, atrophie testiculaire, douleur testiculaire, stérilité, hypertrophie mammaire.

·        Peu fréquent : gynécomastie, impuissance, troubles testiculaires.

·        Rare : douleur mammaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

·        Très fréquent : fatigue, brûlure au site d'injection, paresthésie au site d'injection.

·        Fréquent : douleur au site d'injection, hématome au site d'injection, rigidités, faiblesse.

·        Peu fréquent : prurit au site d'injection, léthargie, douleur, fièvre.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

·        Fréquent : perturbations hématologiques.

Investigations :

·        Fréquent : augmentation de la créatinine phosphokinase sanguine, prolongation du temps de coagulation.

·        Peu fréquent : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation des triglycérides sanguins, augmentation du temps de prothrombine, prise de poids.

D'autres événements indésirables ont été rapportés, en général dans le cas d'un traitement par l'acétate de leuproréline, incluant impuissance, diminution de la libido (conséquences pharmacologiques de la diminution du taux de testostérone), oedème périphérique, embolie pulmonaire, palpitations, hypotonie musculaire, frissons, vertiges d'origine périphérique, éruption cutanée, amnésie, troubles de la vision et troubles de la sensibilité cutanée. Une nécrose d'un adénome pituitaire préexistant a été rarement décrite après administration d'un traitement par agoniste de la GnRH, qu'il soit à action immédiate ou prolongée. De rares cas de leucopénie et de thrombopénie ont été signalés. Des modifications de la tolérance au glucose ont été rapportées.

Les événements indésirables locaux rapportés après injection d'Eligard 45 mg sont typiques de ceux fréquemment associés à des produits similaires injectés par voie sous-cutanée. Une légère sensation de brûlure transitoire est très fréquente après l'injection. Une douleur, un hématome et des réactions au point d'injection sont fréquents.

Incidence des réactions au point d'injection par rapport au nombre d'injections (en %) :

·        Sensation de brûlure : 13 %.

·        Douleur : 5 %.

·        Picotements : 3 %.

·        Hématome : 3 %.

·        Érythème : 0,5 %.

Généralement, ces événements indésirables localisés survenant après une injection sous-cutanée sont légers et décrits comme étant de courte durée.

Variations de la densité osseuse :

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant bénéficié d'une orchidectomie ou ceux traités par des agonistes de la GnRH. Il est probable qu'un traitement à long terme par l'acétate de leuproréline révèle des signes d'aggravation d'ostéoporose, en ce qui concerne l'augmentation du risque de fracture d'origine ostéoporotique (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Accentuation des signes et symptômes de la maladie :

Le traitement par l'acétate de leuproréline peut entraîner une accentuation des signes et symptômes de la maladie au cours des premières semaines de traitement. Une aggravation des affections, telles que métastases vertébrales et/ou obstruction urinaire ou hématurie, peut faire apparaître des problèmes neurologiques tels que faiblesse et/ou paresthésies des membres inférieurs ou une accentuation des symptômes urinaires.

 

DC

SURDOSAGE (début page)

L'emploi abusif et le surdosage volontaire avec Eligard 45 mg sont peu probables. Aucun cas d'emploi abusif ou de surdosage n'a été rapporté en pratique clinique avec l'acétate de leuproréline, mais si une exposition excessive se produisait, la surveillance du patient et l'administration d'un traitement symptomatique adjuvant seraient recommandées.

PP

PHARMACODYNAMIE (début page)

Classe pharmacothérapeutique : analogues de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophines (code ATC : L02AE02).
L'acétate de leuproréline est un nonapeptide de synthèse, agoniste de l'hormone naturelle de libération des gonadotrophines (GnRH) qui, en cas d'administration prolongée, entraîne une inhibition de la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires et une suppression de la synthèse des stéroïdes testiculaires chez l'homme. Cet effet est réversible à l'arrêt du traitement médicamenteux. Cependant, l'agoniste possède une action plus puissante que l'hormone naturelle et le temps nécessaire pour restaurer les taux de testostérone peut varier selon les patients.
L'administration d'acétate de leuproréline entraîne une élévation initiale des taux circulants d'hormones lutéinisantes (LH) et d'hormones de stimulation folliculaire (FSH), responsables d'une élévation transitoire chez l'homme des concentrations de stéroïdes d'origine gonadique, testostérone et dihydrotestostérone. L'administration continue d'acétate de leuproréline entraîne une diminution des taux de LH et de FSH. Chez l'homme, la testostérone diminue en dessous du seuil de castration (<= 50 ng/dl). Ces diminutions apparaissent 3 à 4 semaines après l'instauration du traitement. Les taux moyens de testostérone à 6 mois sont 10,4 ng/dl ± 0,53, comparables aux taux observés après orchidectomie bilatérale. La testostéronémie de tous les patients, sauf un, qui ont reçu la dose de 45 mg de leuproréline dans l'étude clinique pivotale a atteint des taux de castration à 4 semaines. Chez la grande majorité des patients, les taux de testostérone étaient en dessous de 20 ng/dl : le bénéfice clinique de ces taux faibles n'a pas encore été établi. Les taux de PSA diminuent de 97 % après 6 mois.
Des études à long terme ont montré que la poursuite du traitement maintenait la testostéronémie à des valeurs inférieures aux taux de castration pendant une période allant jusqu'à 7 ans, et probablement indéfiniment.
La taille de la tumeur n'a pas été mesurée directement pendant le programme d'étude clinique, mais on a observé une réponse indirecte de la tumeur, comme l'indique une réduction de 97 % du taux moyen de PSA avec Eligard 45 mg.

PP

PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

Absorption :

Chez les patients atteints d'un cancer avancé de la prostate, les concentrations sériques moyennes de leuproréline augmentent après l'injection initiale et atteignent 82 ng/ml après 4,4 heures (Cmax). Après l'augmentation initiale survenant après chaque injection (phase plateau observée après chaque injection du 3e au 168e jour), les concentrations sériques restent relativement constantes (0,2-2 ng/ml). Il n'existe aucun élément indiquant une accumulation au cours de l'administration répétée.

Distribution :

Le volume moyen de distribution de la leuproréline à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse en bolus à des volontaires sains de sexe masculin était de 27 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines varie entre 43 % et 49 %.

Élimination :

Chez des volontaires sains de sexe masculin, l'administration intraveineuse en bolus de 1 mg d'acétate de leuproréline a entraîné une clairance systémique moyenne de 8,34 l/h, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 3 heures selon un modèle à deux compartiments.

Aucune étude d'excrétion du médicament n'a été réalisée avec Eligard 45 mg.

Aucune étude de métabolisme du médicament n'a été réalisée avec Eligard 45 mg.

 

PP

SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page)

Les études précliniques avec l'acétate de leuproréline ont montré des effets sur le système de reproduction des deux sexes, effets attendus, compte tenu du profil pharmacologique connu du principe actif. Ces effets se sont révélés réversibles après l'arrêt du traitement et une période appropriée de régénération. L'acétate de leuproréline n'a pas révélé d'activité tératogène. Une embryotoxicité/létalité a été observée chez le lapin, liée aux effets pharmacologiques de l'acétate de leuproréline sur le système reproductif.
Des études de cancérogénicité ont été réalisées chez le rat et la souris pendant 24 mois. Chez le rat, une augmentation dose-dépendante des adénomes hypophysaires a été observée après administration sous-cutanée aux doses de 0,6 à 4 mg/kg/jour. Aucun effet de ce type n'a été observé chez la souris ; on peut donc considérer que cet effet chez le rat est spécifique à une espèce donnée et que ces études n'ont aucune pertinence chez l'homme.
L'acétate de leuproréline et la formulation 1 mois Eligard 7,5 mg ne se sont pas révélés mutagènes lors de tests réalisés in vitro et in vivo.

DP

INCOMPATIBILITÉS (début page)

La leuproréline contenue dans la seringue B doit être mélangée uniquement avec le solvant de la seringue A et ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments.

DP

CONDITIONS DE CONSERVATION (début page)

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.
Après première ouverture du plateau, la poudre et le solvant pour solution injectable doivent être immédiatement reconstitués et administrés au patient.
La stabilité physicochimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 30 minutes à 25 °C.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit, une fois reconstitué avec le solvant stérile, doit être administré immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION (début page)

Les deux seringues préremplies stériles doivent être mélangées juste avant l'administration du médicament par injection sous-cutanée au patient.
La procédure à suivre pour réaliser le mélange est la suivante :

  1. Laisser le produit se réchauffer à température ambiante avant de l'utiliser. Ouvrir le plateau et vider le contenu sur un plan de travail propre (deux plateaux contenant la seringue A et la seringue B).

Schéma
  1. Après ouverture des plateaux de la seringue A et de la seringue B, retirer le bouchon secondaire et le piston à tige courte de la seringue B (acétate de leuproréline pulvérisé). Fixer le piston long à la seringue B contenant toujours l'autre bouchon (bouchon primaire).

Schéma
  1. Retirer les coiffes de la seringue A (solvant pour solution injectable) et de la seringue B (acétate de leuproréline pulvérisé) et relier minutieusement les deux seringues en les vissant l'une à l'autre. Mélanger parfaitement en poussant et tirant alternativement les pistons des deux seringues, 60 fois pour obtenir une solution homogène. Lorsqu'elle est parfaitement mélangée, la solution est incolore à jaune pâle.

Schéma
  1.  

Schéma
  1. Transférer le contenu dans la seringue B. Séparer les seringues tout en maintenant le piston de la seringue A complètement enfoncé.
    Remarque : il restera de petites bulles d'air dans la préparation. Ceci n'est pas gênant et n'a aucun effet négatif sur la formation du dépôt après l'injection.
    Fixer l'aiguille stérile à la seringue B.

Schéma
  1. Le produit est maintenant prêt pour l'injection sous-cutanée.
  2. La solution doit être injectée immédiatement après préparation du mélange.
  3. A usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

 

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE (début page)

LISTE I

AMM

382 633.8 (2007).

 

 

 

Prix :

632.55 euros (1 boîte de 2 seringues).

Remb Séc soc à 100 %. Collect.

 


ASTELLAS PHARMA
114, rue Victor-Hugo. 92300 Levallois-Perret
Tél : 01 55 91 75 00. Fax : 01 55 91 75 69

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